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¿Un genoma de $100? Los nuevos secuenciadores de ADN podrían cambiar las reglas del juego para la biología y la medicina | La ciencia

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Para la secuenciación del ADN, es “el año de la gran reorganización”, dice Michael Snyder, biólogo de sistemas de la Universidad de Stanford. La secuenciación es crucial en campos que van desde la biología básica hasta la virología y la evolución humana, y su importancia sigue creciendo. Los médicos afirman usarlo para detección temprana del cáncer y otras enfermedades, y los biólogos están encontrando más y más formas de usar genómica para estudiar células individuales. Pero durante años, la mayor parte de la secuenciación se basó en máquinas de una empresa, Illumina.

Sin embargo, la semana pasada, una empresa nueva llamada Ultima Genomics dijo en una reunión en Orlando, Florida, que con nuevos giros en las tecnologías existentes, podría entregar genomas humanos por $ 100 cada uno.una quinta parte de la tasa vigente. Varias otras compañías también prometieron una secuenciación más rápida y económica en la misma reunión, Avances en biología y tecnología del genoma. Este año expirarán las patentes clave que protegen la tecnología de secuenciación de Illumina, lo que allanará el camino para una mayor competencia, incluso de una empresa china, MGI, que anunció la semana pasada que comenzaría a vender sus máquinas en los Estados Unidos este verano. “Puede que estemos al borde de la próxima revolución de la secuenciación”, dice Beth Shapiro, bióloga evolutiva de la Universidad de California, Santa Cruz (UCSC).

La mayoría de las empresas de secuenciación, incluida Illumina, que controla el 80 % del mercado mundial, confían en la “secuenciación por síntesis”. El ADN que se va a descifrar se separa en hebras individuales, que generalmente se cortan en pedazos pequeños y se montan en una superficie, a menudo una pequeña cuenta, en un contenedor llamado celda de flujo. Cada fragmento monocatenario sirve como plantilla para guiar la síntesis monocatenaria con bases complementarias, suministradas una a la vez a los canales de las perlas. Dado que cada base agregada se ha modificado para que brille, una cámara puede registrar dónde se une y, por lo tanto, la identidad de la base correspondiente en el hilo original. Los pasos se repiten hasta que se completa la nueva hebra de ADN.

Ultima simplificó el proceso pulverizando miles de millones de perlas cargadas de ADN en obleas redondas de silicio del tamaño de platos de postre. Las boquillas sobre cada oblea rocían suavemente las bases y otros reactivos, que se esparcen de manera delgada y uniforme sobre la oblea a medida que gira, lo que reduce la cantidad necesaria de estos costosos materiales. En lugar de moverse de un lado a otro debajo de la cámara, el disco se mueve en espiral, de forma similar a como se reproduce un disco compacto, lo que acelera la imagen. Es “ingeniería inteligente [that] evita muchas tuberías complejas”, dice Mark Akeson, biólogo molecular de la UCSC. Un programa de red neuronal transforma rápidamente los datos de imágenes en una secuencia.

La química de la secuenciación también es diferente. Solo unas pocas bases llevan etiquetas fluorescentes, lo que reduce los costos. Además, las bases no tienen la señal de parada habitual, lo que garantiza que no se disparen bases adicionales. Sin estos “terminadores”, la cadena en crecimiento a veces puede agregar varias bases a la vez, lo que acelera el proceso. “Muchas de estas innovaciones se usan en otros lugares, pero parece que se combinaron muy bien aquí”, dice Jay Shendure, genetista y desarrollador de tecnología de la Universidad de Washington (UW), Seattle.

El CEO de Ultima, Gilad Almogy, y sus colegas demostraron el potencial de la tecnología en cuatro preprints publicados a finales de mayo en bioRxiv. En uno, ellos y sus colegas del Instituto Broad del MIT y Harvard usaron su máquina para secuenciar más de 224 genomas humanos previamente secuenciados y encontraron resultados a la par con trabajos anteriores. Los otros tres estudios mostraron que la tecnología puede evaluar el repertorio de genes expresados ​​de una sola célula, los efectos de las mutaciones y la epigenética, es decir, los cambios químicos en el ADN que afectan la actividad de los genes.

Hasta ahora, el costo ha limitado estos estudios unicelulares, causando un cuello de botella en la investigación. Pero Snyder descubrió que el enfoque económico de Ultima le permitió secuenciar múltiples células de cáncer de colon para documentar cómo cambia una modificación del ADN, la metilación, a medida que se desarrolla el cáncer de colon.

En otra preimpresión, Joshua Levin y sus colegas del Instituto Broad probaron la capacidad de la tecnología Ultima para identificar genes activos en células sanguíneas individuales, como lo indican las transcripciones de ARN de los genes. El equipo encontró que la máquina de Ultima identificó estos genes tan bien como los de Illumina. Y agrega: “Es un cambio de juego debido al menor costo”.

Florence Chardon, una estudiante de posgrado en genómica de la UW que edita ADN con el editor de genoma CRISPR, está entusiasmada con la perspectiva. “El menos caro [sequencing] obtiene, más accesible es este tipo de investigación para más laboratorios y más personas”, dice.

Pero Lior Pachter, biólogo computacional del Instituto de Tecnología de California, tiene reservas sobre la nueva tecnología. Él y el estudiante de posgrado A. Sina Booeshaghi examinaron uno de los genes más activos en las células sanguíneas del equipo de Levin, un posible biomarcador del cáncer que también se sabe que produce una proteína que los atletas a veces se inyectan para mejorar ilegalmente su rendimiento. La tecnología Ultima a veces no detectaba el gen activo, dice Pachter. La “tasa de error fue muy alta y el rendimiento fue muy pobre”.

El gen tiene un tramo en el que la misma base se repite ocho veces, y Ultima admite que las repeticiones largas pueden dañar la precisión de sus lecturas. Mirando en otra parte de la secuencia de Ultima, Pachter encontró errores cuando una base solo se repetía tres veces. Señala que un genoma humano contiene al menos 1,4 millones de estos llamados homopolímeros. Aún así, dice, “para algunas aplicaciones no necesitas secuencias perfectas”.

Pachter y otros también cuestionan el costo anunciado de $100. Esta cifra solo cubre los reactivos, no la mano de obra, los pasos previos y posteriores a la secuenciación y los gastos iniciales de la máquina, cuyo precio no ha sido publicado. Incluso si la cifra de $ 100 es real, puede que no sea única: otras compañías también prometen $ 100 por genoma humano.

Uno es MGI, una subsidiaria del gigante chino de secuenciación BGI. La tecnología de MGI es similar a la de Illumina, pero aumenta la precisión al agregar las cuatro bases a la vez al secuenciar el ADN. Para rastrear qué bases se incorporan, utiliza anticuerpos, que son más brillantes y económicos que los tintes fluorescentes. Illumina también promete costos más bajos y en la reunión presentó nuevos productos químicos para aumentar la precisión y la flexibilidad.

Para que este ventajoso precio se materialice, tanto Ultima como MGI deben llenar sus secuenciadores con cientos de genomas. Pero la secuenciación de alto rendimiento “no siempre es buena para la práctica clínica a pesar de que es un buen ahorro de costos”, dice Greg Elgar, biólogo del genoma en Genomics England, porque a veces un médico solo necesita analizar los genomas de una o unas pocas personas. Otras compañías con nuevas celdas de flujo y nuevos productos químicos pueden secuenciar económicamente una pequeña cantidad de genomas. En la reunión de la semana pasada, Molly He, directora ejecutiva de Element Biosciences, anunció que la compañía ahora envía secuenciadores de sobremesa capaces de secuenciar tres genomas humanos a la vez, a un costo de $560 cada uno. Otra empresa, Singular Genomics, también promete tecnología de sobremesa que no requiere un alto rendimiento para ahorrar costes.

Estas máquinas, como las de Illumina, MGI y Ultima, descifran pequeños fragmentos de ADN. Pero durante los últimos 7 años, dos empresas, Pacific Biosciences y Oxford Nanopore Technologies, han estado trabajando en la secuenciación de “lecturas largas”, de miles de bases, que dejan menos secuencias parciales para formar un genoma completo. Las tecnologías “pueden secuenciar la molécula de ADN nativo, en todo su esplendor”, dice Elgar. lucharon con baja precisión y alto costopero dice que están en su manera de convertirse en herramientas prácticas.

No confíes todavía en secuenciar al gigante Illumina. Sus científicos “probablemente guardaron algunas tarjetas en el bolsillo trasero” para mantener su posición en el mercado, dice Albert Vilella, bioinformático y consultor de genómica en Cambridge, Inglaterra. No obstante, Illumina se enfrenta a una competencia sin precedentes, añade. “Es hora de mirar [DNA sequencing] paisaje con nuevos ojos.

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